Бoлeзнь Aльцгeймeрa стрaшнa нe стoлькo бeлкoвыми oтлoжeниями в мoзгe, скoлькo нeбoльшими мoлeкулярными кoмплeксaми, кoтoрыe кaк рaз и oтрaвляют нeйрoны. Eсли прeдoтврaтить пoявлeниe таких комплексов, можно остановить и саму болезнь.
Болезнь Альцгеймера относится, увы, к неизлечимым нейродегенеративным заболеваниям, которые обусловлены любопытной, однако весьма неприятной способностью некоторых белков приобретать патогенную пространственную конформацию.
Пространственная конформация – это то, как свёрнута аминокислотная цепь белковой молекулы. От трёхмерной укладки белка зависят его свойства и функции, взаимодействия с другими белковыми (и не только) молекулами.
При нейродегенеративных болезнях белки в нейронах приобретают такую конформацию, из-за которой они слипаются друг с другом и образуют нерастворимые комплексы, разрастающиеся потом в бляшки, фибриллы и т. д. Довольно долго думали, что клетки гибнут именно из-за накапливающихся белковых отложений.
Слипаясь, патогенный белок бета-амилоид образует нитевидные комплексы – фибриллы. И вот для них получившаяся нить служит платформой для сборки: свободные молекулы взаимодействуют с ней, меняют конформацию на патогенную, и формируют небольшие олигомерные комплексы-кластеры, которые могут существовать в плавающем, растворимом состоянии.
Согласно последним данным, именно такие небольшие кластеры обладают высокой токсичностью, и именно они, а не выпавшие в осадок нити и бляшки – как раз и вредят нейронам.
Плавающие олигомеры в конце концов дают введение новым нерастворимым фибриллам, на которых снова начинается стадия олигомерных кластеров, получившая имя стадии вторичной нуклеации. Очевидно, что с каждой новой нитью количество токсичных кластеров будет расти во много, много раз – этот цикл можно уподобить цепной реакции.
И если раньше искали лекарства, которые предотвращали бы появление пресловутых фибрилл и бляшек, так теперь всё чаще говорят о том, что нужно найти средство, подавляющее вторую стадию – так мы скорее сможем воспрепятствовать гибели нейронов и задержать развитие болезни.
Здесь крупного успеха удалось добиться международной группе исследователей из Кембриджского университета, Каролинского института, университетов Лунда и Уппсалы. В статье в Nature Structural & Molecular Biology Сэмюэл Коэн (Samuel Cohen) и его коллеги описывают действие человеческого шаперона Brichos.
Шаперонами называют белки, которые помогают другим белкам в буквальном смысле «держать форму»: если какой-то белок вдруг приобрёл неправильную, нефункциональную, вредную пространственную конформацию, то шаперон поможет её исправить, а заодно и предотвратит агрегацию белковых молекул в бесполезные комки.
Но в данном случае шаперон Brichos действует иначе. Он садится на готовую альцгеймерическую фибриллу как раз в тех местах, где происходит инициация новых кластеров из свободно плавающих молекул бета-амилоида.
В результате цикл цепной реакции размыкается – каждая патогенная молекула вынуждена формировать токсичный кластер без помощи уже готовой фибриллы, а в этом случае процесс идёт намного, намного медленнее.
Шаперонный белок протестировали на мышах, у которых в мозгах был запущен альцгеймероподобный процесс. Оказалось, что, хотя новые фибриллы и появлялись, нейроны оставались устойчивыми и не гибли, как если бы токсичный эффект от болезни исчезал. Очевидно, всё происходило так, как и планировалось: из-за белка-ингибитора сильно падала концентрация олигомерных ядовитых комплексов.
Итак, осталось только понять, как использовать шаперон Brichos в практических целях – раз уж он уже есть у человека, нельзя ли как-то стимулировать его активность при нейродегенеративных процессах?
Однако главный результат работы, по словам её авторов, даже не в том, что им удалось показать полезное действие этого белка, а в том, что они разработали метод, который позволит целенаправленно искать молекулы с такими же свойствами.
Исследователи смогли построить шаблон, описывающий молекулярные процессы в обоих случаях: и тогда, когда болезнь развивается как обычно, и тогда, когда стадия вторичной нуклеации отключена. Так что в дальнейшем новые вещества можно оценивать по тому, как они вписываются в созданную схему, переключают ли болезнь из опасного состояния в безопасное.